Nat Commun | 华科大千人队列研究揭示孕期金属暴露可能影响孩子神经发育，其关键代谢过程被破解
2025-03-11
中科新生命
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母亲孕期金属暴露对儿童神经发育的影响是一个重要的公共卫生问题。以往研究发现，胎盘中的砷、镉、汞、铅等非必需金属与儿童认知评分（如总智商FSIQ、语言理解指数VCI等）呈显著负相关。孕期金属暴露对儿童神经发育的影响已受到关注，但其详细的分子机制尚不清楚。
今天跟大家分享一篇华中科技大学武汉儿童医院周爱芬、环境医学研究所徐顺清以及公共卫生学院夏玮团队联合于2025年3月1日在Nature Communications上发表的题为“Associations of prenatal metal exposure with child neurodevelopment and mediation by perturbation of metabolic pathways”的研究论文。该研究基于中国武汉健康婴儿队列研究（Wuhan Healthy Baby Cohort），研究者测定了孕早期母亲尿液中11种金属的浓度，并进行了脐带血代谢组学分析。通过贝利婴儿发展量表（Bayley Scales of Infant Development，BSID）对2岁儿童神经发育进行评估，计算智能发育指数（mental development index，MDI）和精神运动发育指数（psychomotor development index, PDI）。探索孕期金属暴露与儿童神经发育的关联以及代谢通路的潜在中介作用。
研究方法
1.研究对象及样本收集：
中国武汉健康婴儿队列（WHBC）中1088对母婴对；孕早期收集母亲尿液样本（13.1±1.1妊娠周）；收集脐带血；儿童在2岁时进行贝利儿童发展量表评估。
2.金属暴露检测：
通过ICP-MS（电感耦合等离子体质谱法）对母亲尿液中11种金属浓度进行测定，其中包括：锰（Mn）、镍（Ni）、铝（Al）、铷（Rb）、镓（Ga）、铅（Pb）、铊（Tl）、铬（Cr）、砷（As）、镉（Cd）、钒（V）。并用肌酐对金属浓度（μg/g肌酐）进行校正。
3.神经发育评估：
通过贝利婴儿发展量表（BSID），计算队列中2岁儿童的智能发育指数（MDI）和精神运动发育指数（PDI）。低于70分定义为认知或运动发育迟缓。
4.代谢组学检测：
对脐带血进行代谢组学分析（UPLC-QTRAP-MS和UPLC-QTOF-MS/MS），对脐带血浆中的代谢物和极性脂质进行定量分析，共检测到438种代谢物。
5.统计分析：
线性回归模型：评估孕妇尿液中金属浓度与儿童MDI/PDI评分之间的关联。
加权分位数和（WQS）回归分析：分析金属混合物对儿童神经发育的影响。
代谢组学分析：包括全代谢组关联研究（MWAS）、通路富集分析和中介分析，以识别与孕期金属暴露和儿童神经发育相关的代谢途径和代谢物。
主要研究结果
1. 孕妇及新生儿特征
孕妇平均分娩年龄为28岁，89.0%的孕妇在孕期补充了叶酸，82.0%的孕妇拥有大学及以上学历，81.0%为初产妇。新生儿平均出生体重为3345 g，其中54.1%为男孩。
2. 母亲尿液中金属暴露与儿童神经发育的关系
对于单一金属暴露采用线性回归分析（图1），发现孕妇尿液中锰、镍、铅、铬、铊、铝、铷和镓等金属浓度的增加与儿童MDI评分的降低显著相关，其中锰、镍、铝、铷和镓在经过多次检验校正后仍具有统计学意义，提示这些孕期金属暴露会影响儿童MDI下降。对于PDI评分，铅、铷和砷的增加与评分降低相关，但经过校正后无统计学意义。
图1 线性回归分析
对于金属混合物暴露（图2），采用加权分位数和（Weighted Quantile Sum, WQS）回归分析，发现金属浓度总分和WQS指数均与MDI和PDI评分的降低显著相关，其中铝在混合物中对MDI和PDI的影响贡献最大，提示铝是影响儿童神经发育的关键金属暴露。
图2 WQS回归分析
作者通过代谢组学研究（Metabolome-Wide Association Study, MWAS）分析了孕期金属暴露对脐带血代谢组的影响（图3）。通过金属暴露与代谢物的关联，调整协变量后共发现11种金属与脐带血中15-145种代谢物的变化显著相关，金属混合物暴露也与115-138种代谢物的改变相关。例如，Mn、Pb、Ni、V、Al和Ga的较高暴露水平主要与氨基酸及其代谢物（如肌肽、缬氨酸等）的上调以及谷氨酰胺的下调相关。对于儿童的MDI和PDI评分，分别有71和24种代谢物在脐带血中与之显著相关。如较高水平的肌肽、瓜氨酸等与较低的MDI评分相关，而较高水平的赖氨酸、谷氨酰胺等与较高的MDI评分相关。通过MITM方法，发现孕妇尿液金属与儿童MDI评分之间有56种重叠代谢物，与PDI评分之间有11种重叠代谢物。
通过对代谢物进行KEGG通路富集分析（图4），发现了不同金属与代谢途径之间的关联。孕妇尿液中不同金属的浓度与多种代谢途径显著相关。例如，Mn、Ni、Pb和Al与较多的代谢途径相关。有8种代谢途径（包括组氨酸代谢、β-丙氨酸代谢等）与孕妇尿液金属和MDI评分相关，3种代谢途径（包括赖氨酸降解等）与孕妇尿液金属和PDI评分相关。
作者进一步通过中介分析评估代谢通路在金属暴露与MDI/PDI之间的作用（图5）。发现β-丙氨酸和组氨酸代谢途径在孕妇尿液中的多种金属（Mn、Pb、Ni、V、Al、Ga等）与儿童MDI评分降低的关联中起中介作用，其中β-丙氨酸代谢途径的中介效应范围为10%-26%。谷氨酰胺作为嘌呤和嘧啶代谢途径的共同代谢物，也对金属暴露与神经发育的关联具有显著的中介效应。此外，核黄素代谢途径的中介效应为负，表明其可能在一定程度上缓解金属暴露对认知发展的负面影响。
图3 母亲金属暴露影响的代谢通路
图4 代谢通路富集分析
图5 代谢通路的中介作用分析
结论与总结
孕期金属暴露，无论是单一金属还是金属混合物，均与儿童2岁时的神经发育受损相关，尤其是认知发育（MDI评分）。其中，孕妇尿液中锰、镍、铅、铬、铊、铝、铷和镓等金属浓度的增加与儿童MDI评分的降低显著相关，而金属混合物的WQS指数增加也与MDI和PDI评分的降低显著相关，铝在混合物中对神经发育的影响贡献最大。
代谢组学分析表明，金属暴露可能通过干扰胎儿的氨基酸、脂质、神经递质和神经内分泌代谢等途径影响神经发育。其中，β-丙氨酸和组氨酸代谢途径的紊乱是重要的中介机制，分别介导了10%-26%的关联。此外，谷氨酰胺、烟酰胺等代谢物也对金属暴露与神经发育的关联具有中介作用。
未来需要进一步的研究来验证这些发现，并探索潜在的代谢机制，以评估这些生物标志物在预测、治疗和预防孕期环境污染对儿童神经发育影响方面的潜力。
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